《生物工程专业综合素质培养型系列教材：生 物工程制药学》根据目前一般高等本科院校专业发展的需要以及生物工程制药的新成果进行编写。全书共有十三章，可概括为三部分：第一章是绪论篇，介绍国内外 生物工程制药发展的历史和现状；第二章到第七章是原理和工艺篇，具体介绍生物工程制药的主要原理、基本概念及工艺基础；第八章到第十三章为药物篇，具体介 绍疫苗、抗体药物、海洋药物、核酸药物、糖类药物和脂类药物。本教材既关注生物分离的主要技术和相关原理，又重点阐述了生物工程制药技术的基础理论、基本 知识和基本技能，强调抗体药物、核酸药物以及备受关注的海洋药物，使学生对现代生物制药有较为全面的认识，能够较好地了解本学科的进展以及我国医药现代化 趋势，为学生今后从事生物制药研究、开发和生产打下必备的理论基础，获得必要的实践能力。
《生物工程专业综合素质培养型系列教材：生物工程制药学》可作为生物技术、生物制药和海洋药物学等专业重要的专业课程教材，又可作为医学相关专业及制药工程专业的参考书。
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《生物工程专业综合素质培养型系列教材:生物工程制药学》既重视理论，又突出实践，内容简洁，代表性较强，编写中既考虑利于教师的讲授，又便于学生学习和记忆，在每一章节尽可能用目前成功的药物研发的实例来引导学生学习和理解，每一章有高度概括的小结便于复习和掌握。《生物工程专业综合素质培养型系列教材:生物工程制药学》主要针对一般本科院校的学生的学习状况，力求简化易懂。本教材可作为生物技术、生物制药和海洋药物学等专业重要的专业课程教材，又可作为医学相关专业及制药工程专业的参考书。
目录
前言
第一章 绪论 1
第一节 生物工程制药概述 1
一、生物制药定义 1
二、生物制药发展简史 1
三、生物工程制药的性质与任务 3
第二节 生物药物的来源、特点与分类 4
一、生物药物的来源 4
二、生物药物的特点 4
三、生物药物的分类 5
第三节 生物药物的研究现状与发展前景 6
一、生物药物的研究现状 6
二、生物药物的发展前景 6
三、我国生物制药发展战略及对策 7
参考文献 7
第二章 基因工程制药 9
第一节 概述 9
一、基因工程制药概念 9
二、基因工程药物的特点 10
第二节 大肠杆菌表达体系 10
一、大肠杆菌表达载体主要类型 10
二、外源基因在大肠杆菌中高效表达的条件 12
三、外源基因在大肠杆菌中的胞内、周质及胞外表达 13
第三节 酵母表达体系 16
一、酵母表达型载体骨架的构建 17
二、甲醇酵母表达体系 18
三、用甲醇酵母表达外源蛋白的一般步骤 20
四、酵母系统实现高表达需考虑的几个有关问题 22
第四节 哺乳动物细胞表达体系 22
一、适用于哺乳动物细胞的载体 22
二、常用的宿主细胞 25
三、哺乳动物细胞表达体系的特点 25
四、获得转基因哺乳动物细胞的方法 25
第五节 昆虫细胞表达体系 27
一、杆状病毒生物学 27
二、Bac-to-Bac杆状病毒表达系统 28
三、影响外源基因在昆虫细胞或幼虫中表达的因素 30
参考文献 31
第三章 细胞工程制药 32
第一节 植物细胞工程制药 32
一、植物细胞工程简史 32
二、植物细胞的形态及生理 34
三、植物细胞的培养特性与营养 34
四、植物细胞培养的类型 37
五、植物细胞的大规模培养实例 37
六、影响植物次生代谢产物积累的因素 39
第二节 动物细胞工程制药 41
一、动物细胞工程简史 41
二、动物细胞的形态及生理 41
三、动物细胞培养的基本方法和方式 42
四、动物细胞培养过程的细胞凋亡 44
五、动物细胞培养的生物反应器 45
第三节 转基因动物制药与转基因植物制药 48
一、转基因动物制药 48
二、转基因植物制药 50
参考文献 52
第四章 酶工程制药 53
第一节 药用酶 53
一、概念 53
二、药用酶的分类 53
三、治疗酶的来源 54
四、药用酶的特点 55
五、药用酶的生产方法 55
六、酶在医药领域的应用 57
七、临床常用药用酶简介 57
第二节 酶工程概述 59
第三节 药物的酶法生产 60
一、固定化细胞技术 60
二、固定化酶技术 61
三、酶的非水相催化技术 62
四、酶的人工模拟 62
五、酶的分子修饰 63
第四节 手性药物的酶法合成 64
一、手性药物的获得方法 65
二、手性药物的酶法合成 66
参考文献 67
第五章 发酵工程制药 68
第一节 概述 68
一、概念 68
二、发酵工程制药概述 68
第二节 发酵工程制药菌种的选育与保藏 69
一、发酵工程制药生产菌的分离与筛选 69
二、发酵工程制药生产菌的选育 70
三、菌种保藏 72
第三节 发酵工程制药过程 74
一、发酵培养基的制备 74
二、灭菌 75
三、种子培养 76
四、发酵过程与控制 78
五、发酵终点的控制 80
六、青霉素的发酵工艺过程实例 81
参考文献 83
第六章 药物基因组学与药物蛋白质组学 84
第一节 药物基因组学 84
一、概述 84
二、药物基因组学的主要研究内容 84
三、研究和发现药物效应基因的方法 89
四、发展前景 91
第二节 药物蛋白质组学 92
一、概述 92
二、药物蛋白质组学主要研究内容 93
三、药物蛋白质组学的主要研究方法 94
四、发展前景 95
参考文献 95
第七章 生物药物的研究模式 97
第一节 新药研发的主要模式 97
一、新型分子结构类型和全新作用机制的药物 97
二、药物研发中的Me Too，Me Better和Me New 98
三、生物药物制剂新品种 99
四、应用生物技术改造传统制药工业 99
第二节 药物研发的核心技术 99
一、由基因到药物 99
二、药物作用靶点的发现 100
三、组合库的设计与应用 101
四、高通量筛选 101
第三节 药物研发的早期评价 102
一、理化因子性质的早期评价 102
二、药代动力学性质的早期评价 102
三、早期安全性评价 103
参考文献 103
第八章 疫苗 104
第一节 概述 104
一、疫苗的概念与分类 104
二、疫苗的发展简史 105
三、我国疫苗的发展趋势 105
第二节 疫苗的基本成分 107
一、抗原 107
二、佐剂 107
三、防腐剂 108
第三节 灭活疫苗 109
一、灭活疫苗的设计 109
二、灭活方法及其对机体免疫的影响 110
三、灭活疫苗的制备 110
第四节 减毒活疫苗 111
一、减毒活疫苗的设计 111
二、减毒活疫苗的免疫学 112
三、减毒活疫苗的制备 112
第五节 新型疫苗 112
一、重组疫苗 112
二、多肽疫苗 113
三、核酸疫苗 113
四、治疗性疫苗 114
五、联合疫苗与多价疫苗 114
第六节 临床常用疫苗简介 115
一、基因重组乙肝疫苗 115
二、甲肝疫苗 116
三、精制百白破三联疫苗 116
四、乙脑疫苗 116
五、腮腺炎疫苗 117
六、风疹疫苗 117
参考文献 117
第九章 抗体药物 118
第一节 概述 118
一、抗体药物的概念 119
二、抗体药物的特点 120
三、抗体药物发展的主要趋势 120
第二节 杂交瘤技术 123
一、抗体的种类 123
二、细胞融合与杂交瘤技术 126
第三节 单克隆抗体 127
一、抗原 128
二、动物免疫 128
三、细胞融合与杂交瘤细胞的筛选 130
四、单克隆抗体的制备 135
五、单克隆抗体的鉴定和检测 136
第四节 基因工程抗体 137
一、嵌合抗体 138
二、鼠单抗可变区人源化抗体 138
三、小分子抗体 140
四、双特异性抗体与多特异性抗体 142
第五节 抗体工程技术进展 146
一、抗体库技术 146
二、转基因抗体技术 148
三、人-人杂交瘤抗体技术 150
四、抗体组学与抗体制药 150
第六节 临床常用抗体药物简介 151
一、治疗肿瘤的单抗药物 152
二、抗肿瘤单抗偶联物或称免疫偶联物 153
三、在免疫系统相关疾病中的应用 154
四、在其他疾病中的应用 155
参考文献 156
第十章 海洋生物制药 157
第一节 概述 157
一、概念 157
二、海洋生物制药发展简史 157
三、国内外海洋生物制药研究现状与发展趋势 159
第二节 海洋生物活性物质 160
一、海洋生物简介 160
二、海洋生物活性物质及应用 162
参考文献 187
第十一章 核酸药物 189
第一节 概述 189
一、核酸药物的概念 189
二、核酸药物的发展前景 189
第二节 核酸疫苗 191
一、DNA疫苗简介 191
二、DNA疫苗作用机制 192
三、影响DNA疫苗免疫效果的因素 193
四、DNA疫苗的临床应用和前景 195
五、其他重组DNA类的核酸药物 196
第三节 核酸适配体 197
一、什么是适配体 197
二、适配体的发现 197
三、适配体药物的前景与展望 199
第四节 反义核酸药物 200
一、反义脱氧寡核苷酸的作用机制 201
二、反义寡核苷酸的设计、合成和制备 203
三、反义寡核苷酸给药方式 205
四、反义核酸的前景与展望 206
第五节 核酶 208
第六节 肽核酸 210
一、肽核酸的结构和性质 210
二、PNA的作用机制 212
三、肽核酸的合成 213
四、PNA的细胞传递 213
五、PNA的应用前景 214
六、展望 217
第七节 小干扰RNA （siRNA） 217
一、siRNA的发现 218
二、siRNA类药物作用机制 218
三、siRNA类药物的应用 219
四、RNA干扰类药物的研究现状和未来 221
参考文献 222
第十二章 糖类药物 224
第一节 糖类药物的类型及生物活性简介 224
一、糖的生物学意义和糖类药物的概念 224
二、糖类药物的分类和性质 225
三、糖类药物的药理作用 229
四、糖类药物的发展趋势 232
第二节 糖类药物原料与制备方法 234
一、动植物来源的糖类药物的生产 234
二、微生物来源的多糖类药物的生产 236
参考文献 236
第十三章 脂类药物 238
第一节 脂类药物概述 238
一、脂类药物的概念与分类 238
二、脂类药物的临床应用 239
第二节 脂类药物生产方法 241
一、脂类药物制备 241
二、脂类药物的分离 243
三、脂类药物的精制 243
第三节 重要脂类药物的制备 244
一、前列腺素E2 244
二、卵磷脂 246
三、猪去氧胆酸 247
四、胆固醇 248
参考文献 249
（3）电击法
电击法是指将目的细胞与外源DNA共培养，向培养液施加一个瞬时高电压，使得目的细胞的细胞膜暂时出现空洞，外源DNA即由此空洞进入细胞。
（4）脂质体介导的基因转移
脂质体是由一种脂质双分子层形成的微囊结构，它可以与细胞膜发生融合。由于脂质体具有微囊结构，因而可以将外源DNA包裹在其中，并且一起转入细胞；同时脂质体几乎不具有通透性，因而可以保护包裹在其中的DNA免受细胞核酸酶的降解。人们利用这一方法已经成功地将外源基因导人小鼠淋巴细胞和HeLa细胞。
（5）染色体介导的基因转移
染色体介导的基因转移是将染色体分离出来后，以其为媒介将外源基因导入目的细胞。通常人们采用离心法或流式细胞仪分离法分离染色体。离心分离法是指先在含秋水仙素的培养基中培养目的细胞，在秋水仙素的作用下染色体加倍并聚集在细胞的赤道板附近。将细胞裂解后，在酸性条件（pH3～3.7）下，利用不同的离心速度逐级分离得到所需的染色体。这种方法难以分开大小相近的染色体，有时得到的染色体会有组蛋白和RNA污染。流式细胞仪分离法则可以精确地分离出单条染色体。在分离之前先用溴化乙锭（EtBr）对染色体进行染色，然后让染色体在缓冲液中通过一个小孔，该孔的大小恰能使单条染色体流出，液流经激光照射后会产生荧光，荧光脉冲的强弱与染色体中DNA的含量成正比，荧光信号经光电倍增管检测放大，分离后通过计算机分析，根据激光产生的粒子数目的分布频率对染色体的DNA含量作图，从而区别大小不同的染色体，并分别加以收集。收集到含有目的基因的染色体后，将其加入受体细胞的培养液中。为了提高转化效率，可以将染色体与磷酸钙共沉淀后再加入到受体细胞培养液中。也可以先用二甲基亚砜处理受体细胞，以提高受体细胞接受外源染色体的能力。
外源染色体转入受体细胞后多数会被降解，只有少数染色体片段可以整合到受体细胞的基因组中。染色体介导的基因转移的转化率很低，大约只有1/105。可以用HAT选择系统筛选重组子，选用HGPRT缺陷的宿主细胞，而转入的外源基因中带有HG—PRT的基因。这一方法可以有效地从大量细胞中选择出少量的转染细胞。
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